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间充质干细胞治疗自身免疫病的临床应用和基础研究
发?#38469;?#38388; : 2019-06-05
    自身免疫病目前主要用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗,但仍有20%~30%的难治性患者对治疗无效,病情加重,2~5年死亡率25%~35%。为解决难治性自身免疫病如系统性红斑狼疮(SLE)的治疗难题,课题组自2002年始在国家自然科学基金等资助下,围绕SLE间充质干细胞(MSC)进行了三方面的系统研究:1)自身免疫病患者骨髓MSC功能。2)异体MSC移植治疗自身免疫病动物模型的疗效及机制。3)异体骨髓和脐带MSC治疗SLE及其他自身免疫病的临床研究。取得了一系?#24615;?#21019;性的研究成果。主要学术贡献有:    课题组研究发现SLE患者骨髓MSC存在异常,参与了SLE发病,表?#27835;?#32454;胞生长缓慢,早衰,凋亡增加,迁移能力下降,细胞骨架、成骨、成脂、细胞因子表达均异常,对T、B淋巴细胞的免疫抑制缺陷。基于上述研究结果,课题组在国际上提出了新的观点:“SLE不仅是造血干细胞病,而且是间充质干细胞病,异体(异基因)MSC移植更适合于难治性SLE的治疗”。     课题组通过异体MSC移植治疗MRL/lpr狼疮鼠模型,发现移植后狼疮鼠病情改善,蛋白尿和血肌酐水平下降,肾脏病理改善。机制研究发现MSC移?#37096;上?#33879;?#31995;?#22806;周血CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Treg),调控Th1/Th2平衡,抑制T、B淋巴细胞活化,抑制抗体的产生。    课题组2007年3月在国际上首先开展了异体骨髓MSC移植治疗重症难治性SLE患者,移植后患者疾病活动性评分(SLEDAI)显著下降,蛋白尿及肾功能得到改善,血清白蛋白、补体水平及血细胞均有明显升高。此外,还用异体MSC移植抢救重症难治性SLE弥漫性?#38395;?#20986;血4例患者成功。长期随访疗效肯定,未见移植相关不良反应。    课题组在上述基础上又用异体MSC移植治疗其他难治性自身免疫病,包括干燥综合征(SS)、多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、类风湿关节炎(RA)、系统性硬化(SSc)、炎症性肠病(IBD)等,共完成425例,取得了较好的疗效。    课题组的创新研究成果不仅丰富了自身免疫病特别是SLE发病机制的基础理论,而且为重症难治性自身免疫病的治疗开辟了新的途径,解决了部分难治性患者常规药物治疗无效的难题,具有重要的科学价值和潜在的临床应用前景,得到国内外同行高度评价。相关研究成果发表在Arthritis Rheum2010(IF8.435)、Ann Rheum Dis2010(9.082)、2011(8.727)、Nat Rev Rheumatol2010(6.448)、Cell Stem Cell2012(25.421)、Blood2012(9.898)、Gut2012(IF10.111)等权威?#21448;盡?#26412;项目共发表论文47篇,其中SCI收录论文26篇,总影响因子131.443分。研究成果被Nat Gene、Nat Med、JAMA、Cell Stem Cell?#20173;又?#24341;用。获国家发明专利2项。“异基因骨髓间充质干细胞移植治疗难治性红斑狼疮?#34987;?009年江苏省医学新技术引进特等奖。近五年在美国风湿病学年会、?#20998;?#39118;湿病学年会、?#20998;?#39592;髓移植大会等发言15次。3次举办全国间充质干细胞治疗自身免疫病学习班,此技术已在?#26412;?#22823;学人民医院等多家单位推广应用。研究成果为我国风湿病学研究跻身于国际先进行列作出了重要贡献。

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